Proponemos la caracterización de diferentes líneas de motoneuronas obtenidas mediante la inducción de células madres pluripotentes y la validación de un modelo celular único para la ELA basado en la utilización de linfoblastos de pacientes. En estos modelos se estudiará la recuperación del equilibrio proteostático tras el tratamiento con pequeñas moléculas diseñadas ad hoc. Determinaremos los niveles de autofagia y mitofagia, estrés oxidativo, neuroinflamación, y fosforilación y localización de TDP43, cuyo acúmulo es una de las características predominantes en esta patología.
La evaluación de los diferentes fármacos innovadores preparados a lo largo del proyecto tales como inhibidores de diversas proteínas quinasas; activadores de Nfr2 antioxidantes; moduladores de la mitofagia, etc. en los diferentes modelos celulares genéticamente caracterizados, permitirán definir un patrón de tratamiento personalizado para cada grupo de pacientes de ELA que aumenten el éxito de los desarrollos clínicos.
Los mejores candidatos encontrados en los modelos celulares humanos serán evaluados en modelos transgénicos in vivo con sobreexpresión de TPD43, con el fin de aumentar su éxito en la traslación final a los pacientes. Este programa contempla también el estudio de la eficacia de tideglusib, un inhibidor de quinasas procedente del grupo de QMBT del CIB-CSIC y en desarrollo clínico actualmente, en estos modelos de enfermedad, así como en una experiencia piloto en un pequeño número de pacientes para su posible reposicionamiento en el tratamiento de la ELA. |
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