Última actualización: 09 Febrero 2021

Os presentamos una actualización de algunas de las publicaciones llevadas a cabo sobre ELA durante el pasado 2020

Targeting nuclear protein TDP-43 by cell division cycle kinase 7 inhibitors: A new therapeutic approach for amyotrophic lateral sclerosis.

Rojas-Prats E, Martinez-Gonzalez L, Gonzalo-Consuegra C, Liachko NF, Perez C, Ramírez D, Kraemer BC, Martin-Requero Á, Perez DI, Gil C, de Lago E, Martinez A.Eur J Med Chem. 2021 Jan 15;210:112968. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112968. Epub 2020 Oct 28.PMID: 33139113

Therapeutic potential of novel Cell Division Cycle Kinase 7 inhibitors on TDP-43-related pathogenesis such as Frontotemporal Lobar Degeneration (FTLD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS).

Vaca G, Martinez-Gonzalez L, Fernandez A, Rojas-Prats E, Porras G, Cuevas EP, Gil C, Martinez A, Martin-Requero Á.J Neurochem. 2020 Jul 6. doi: 10.1111/jnc.15118. Online ahead of print.PMID: 32628315

Motor neuron preservation and decrease of in vivo TDP-43 phosphorylation by protein CK-1δ kinase inhibitor treatment.

Martínez-González L, Rodríguez-Cueto C, Cabezudo D, Bartolomé F, Andrés-Benito P, Ferrer I, Gil C, Martín-Requero Á, Fernández-Ruiz J, Martínez A, de Lago E.Sci Rep. 2020 Mar 10;10(1):4449. doi: 10.1038/s41598-020-61265-y.PMID: 32157143 Free

Targeting Cannabinoid Receptor Activation and BACE-1 Activity Counteracts TgAPP Mice Memory Impairment and Alzheimer's Disease Lymphoblast Alterations.

Nuñez-Borque E, González-Naranjo P, Bartolomé F, Alquézar C, Reinares-Sebastián A, Pérez C, Ceballos ML, Páez JA, Campillo NE, Martín-Requero Á.Mol Neurobiol. 2020 Apr;57(4):1938-1951. doi: 10.1007/s12035-019-01813-4. Epub 2020 Jan 3.PMID: 31898159

Alquezar C, Martin-Requero A [2020]. Wnt Signalling in Dementia, in "The Neuroscience of Dementia" Elsevier (Martin CR and Preedy VR Eds) pp. 177- 193 ..

Última actualización: 01 Febrero 2021

Futuro tratamiento modificador de la enfermedad ELA

Motor neuron preservation and decrease of in vivo TDP-43 phosphorylation by protein CK-1δ kinase inhibitor treatment

Resumen

La patogenia de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad devastadora para la que no existe tratamiento, implica la compartimentación de la proteína nuclear TDP-43 (proteína de unión al ADN TAR 43) en el citoplasma, promovida por su fosforilación aberrante y otras modificaciones postraduccionales. Recientemente, se informó que CK-1δ (proteína caseína quinasa-1δ) es capaz de fosforilar TDP-43. Aquí, se muestra la eficacia preclínica de un inhibidor de CK-1δ basado en benzotiazol IGS-2.7, tanto en un ratón transgénico TDP-43 (A315T) como en un modelo de ELA basado en células humanas. El tratamiento con IGS-2.7 produce una preservación significativa de las neuronas motoras en el asta anterior a nivel lumbar, una disminución de la reactividad tanto astroglial como microglial en esta área y en la fosforilación de TDP-43 en muestras de médula espinal. Además, también se informa sobre la recuperación de la homeostasis de TDP-43 (fosforilación y localización) en un modelo celular de origen humano de pacientes con ELA después del tratamiento con IGS-2.7. Además, hemos mostrado una tendencia a aumentar en el ARNm de CK-1δ en la médula espinal y significativamente en la corteza frontal de los casos de sALS. Todos estos datos muestran por primera vez la modulación in vivo de la toxicidad de TDP-43 por inhibición de CK-1δ con IGS-2.7, lo que puede explicar los beneficios en la preservación de las neuronas motoras espinales y señalar la relevancia de los inhibidores de CK-1δ en un futuro tratamiento modificador de la enfermedad para la ELA.

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https://doi.org/10.1038/s41598-020-61265-y

Última actualización: 09 Febrero 2021

La ciencia no para y aquí os presentamos una de las últimas publicaciones en referencia a la lucha contra la ELA

Mitophagy Modulation, a New Player in the Race against ALS

Resumen

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa letal que generalmente resulta en parálisis respiratoria en un intervalo de 2 a 4 años. La ELA muestra una patogenia multifactorial de etiología desconocida y actualmente carece de un tratamiento eficaz. La gran mayoría de los pacientes presentan agregación de proteínas y una acumulación mitocondrial disfuncional en sus motoneuronas. Como resultado, los moduladores de la autofagia y la mitofagia pueden ser candidatos a fármacos interesantes que mitigan las características patológicas clave de la enfermedad. Este trabajo revisa la evidencia más relevante que correlacionan los defectos de la mitofagia y la ELA, y analiza la posibilidad de considerar la mitofagia como un objetivo interesante en la búsqueda de un tratamiento efectivo para la ELA.

Puedes consultar el artículo completo en 👇🏻

https://www.mdpi.com/1422-0067/22/2/740

Última actualización: 01 Febrero 2021

Increasing Brain Permeability of PHA-767491, a Cell Division Cycle 7 Kinase Inhibitor, with Biodegradable Polymeric Nanoparticles

Resumen

Un potente inhibidor de la quinasa del ciclo 7 de la división celular (CDC7), conocido como PHA-767491, ha sido descrita para reducir la respuesta transactiva de la proteína de unión al ADN de la fosforilación de 43 KDa (TDP-43) in vitro e in vivo, que es una de las principales proteínas que se agrega y se acumula en el citoplasma de las motoneuronas en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (FTD) pacientes. Sin embargo, el principal inconveniente de este compuesto es su baja permeabilidad al centro sistema nervioso (SNC), lo que limita su uso para el tratamiento de afecciones neurológicas. En este contexto, el uso de sistemas de administración de fármacos como nanoportadores se ha convertido en un enfoque interesante para mejorar liberación del fármaco al SNC. En este estudio, preparamos y caracterizamos nanopartículas biodegradables para encapsular PHA-767491 y mejorar su permeabilidad al SNC. Nuestros resultados demuestran que nanopartículas de poli (ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) con un radio promedio entre 145 y 155 nm podrían usarse para atrapar PHA-767491 y mejorar la permeabilidad de este compuesto a través de la barrera hematoencefálica (BBB), convirtiéndose en un candidato prometedor para el tratamiento de proteinopatías TDP43 como la ELA.

Si quieires mas infoemación 👇🏻

https://www.mdpi.com/1999-4923/13/2/180ç